ในปี พ.ศ. 2554 รศ.นพ.ป่วน สุทธิพินิจธรรม คณบดีวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข นพ.ประวิทย์ วิริยะสิทธาวัฒน์ และ พญ.ชลลดา บุษยรัตน์ ผู้บริหารวิทยาลัยแพทย์ฯในสมัยนั้น มีความตั้งใจที่จะพัฒนา "ศูนย์สุขภาพวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข" ให้มีความก้าวหน้าและมีศักยภาพเทียบเท่าโรงพยาบาลของโรงเรียนแพทย์ชั้นนำอื่นๆในประเทศ จึงได้มอบหมายให้ นพ.วัฒนา พรรณพานิช นพ.สุริยง แผลงงาม พญ.นวินดา วณิชกุลธาดา ดร.สุรศักดิ์ แว่นรัมย์ รวมทั้งคณาจารย์ท่านอื่นๆในวิทยาลัยแพทย์ฯที่มีพื้นฐานทางการแพทย์และบุคลากรระดับหัวหน้าส่วนงานด้านบริหารของวิทยาลัยฯ ร่วมกันจัดทำแผนและดำเนินการพัฒนาโครงการโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยอุบลราชธานีให้เป็นรูปธรรม เพื่อให้เกิดประโยชน์สูงสุดกับประชาชนในพื้นที่และเพื่อวางรากฐานสำหรับการเป็นโรงพยาบาลโรงเรียนแพทย์ชั้นนำในพื้นที่ภูมิภาคลุ่มน้ำโขงตอนล่างต่อไป
ในปี พ.ศ. 2555 จากการดำเนินการของผู้บริหารวิทยาลัยแพทย์ฯ ศูนย์สุขภาพวิทยาลัยแพทยศาสตร์ และการสาธารณสุข มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี ได้มีการพัฒนาและขยายงานในด้านการบริการทางการแพทย์ที่หลากหลายมากขึ้น และได้มีการย้ายสถานที่ในการให้บริการเดิมมาที่อาคารกิจกรรมด้านสุขภาพ ซึ่งตั้งอยู่บริเวณใกล้กับอาคารหอประชุมเฉลิมพระเกียรติ 7 รอบพระชนมพรรษา โดยเปิดให้บริการทางด้านการตรวจรักษาโรคทั่วไป อุบัติเหตุ–ฉุกเฉิน ห้องปฏิบัติการเทคนิคการแพทย์ กายภาพบำบัด และทันตกรรม รวมทั้งการให้บริการรังสีภาพทางการแพทย์ที่ศูนย์รังสีวิทยา ในปี 2556 ภายหลังการได้รับงบประมาณสนับสนุนจากรัฐบาล วิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข ได้มีการก่อสร้างอาคารศูนย์การศึกษาและวิจัยทางการแพทย์ เพื่อเตรียมเปิดให้บริการทางการแพทย์ที่มีศักยภาพเทียบเท่าโรงพยาบาลทั่วไประดับสูงขนาดประมาณ 100 เตียง ซึ่งต่อมาได้ก่อสร้างสำเร็จในช่วงปลายปี พ.ศ. 2560
ในปี พ.ศ. 2561 ได้มีมติจากที่ประชุมสภามหาวิทยาลัย อุบลราชธานี ให้เปลี่ยนชื่อ "ศูนย์สุขภาพวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี" เป็น "โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยอุบลราชธานี" ตามประกาศมหาวิทยาลัยอุบลราชธานี เรื่อง การแบ่งส่วนงานภายในที่มีสถานะเทียบเท่าคณะ มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี (ฉบับที่ 2) พ.ศ. 2561 ซึ่งได้มีการประกาศ ณ วันที่ 9 พฤศจิกายน พ.ศ. 2561 โดยมี นพ.วัฒนา พรรณพานิช เป็นผู้อำนวยการโรงพยาบาลเป็นท่านแรก
เมื่อวันที่ 24 ธันวาคม พ.ศ. 2561 โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยอุบลราชธานีได้มีการย้ายแผนกตรวจรักษาโรคทั่วไป แผนกอุบัติเหตุฉุกเฉิน คลินิกพิเศษต่างๆ งานเภสัชกรรมและห้องปฏิบัติการเทคนิคการแพทย์ มาให้บริการที่อาคารผู้ป่วยใน โดยยังคงแผนกกายภาพบำบัด แผนกทันตกรรม และสำนักงานบริหารงานทั่วไป ให้บริการที่อาคารผู้ป่วยนอก จนถึงปัจจุบัน